Спінальна м’язова атрофія (СМА)
Що таке СМА?
СМА – це генетичний розлад, що характеризується слабкістю (атрофією) скелетних м’язів. Такий прояв викликаний втратою спеціалізованих нервових клітин – моторних нейронів – у спинному мозку та стовбурі мозку. Тяжкість симптомів і вік, у якому вони з’являються, суттєво відрізняються серед осіб із СМА. Існує кілька типів СМА, класифікованих на основі віку початку захворювання та загальному фізичному розвитку, який можуть досягти хворі. Найбільш поширена форма, СМА типу I, також відома як хвороба Вердніга-Гоффмана, проявляється у немовлят. Симптоми можуть бути присутніми при народженні або проявлятися протягом перших кількох місяців життя. До них відносяться гіпотонія (поганий м’язовий тонус), слабкість в руках і ногах (більш виражена в ногах), труднощі з такими рухами, як: сидіння, повзання та ходьба, а також проблеми з ковтанням і диханням. Симптоми СМА II типу пізніше з’являються в онтогенезі, і діти можуть сидіти, але не можуть ходити без сторонньої допомоги, тоді як СМА III типу (хвороба Кугельберга-Веландера) проявляється в дитинстві або підлітковому віці, що дозволяє більше рухатися, але все ще призводить до прогресуючої м’язової слабкості. СМА типу IV є ще м’якшою і не проявляється до зрілого віку, часто дозволяючи прожити повноцінне життя. Слабкість м’язів при СМА може призвести до таких ускладнень, як утруднене ковтання, що може спричинити дефіцит харчування та аспірацію (вдихання їжі чи напоїв у легені). Також можуть уражатися дихальні м’язи, що підвищує ризик розвитку пневмонії та інших легеневих проблем. У важких випадках м'язи, необхідні для дихання, стають настільки ослабленими, що необхідна допомога у вигляді штучної вентиляції легенів.
Молекулярні причини СМА
СМА в основному спричинена генетичними мутаціями в гені виживання моторного нейрона 1 (SMN1), який має вирішальне значення для продукції білка виживання моторного нейрона (SMN). SMN відіграє важливу роль у підтримці та функціонуванні рухових нейронів, нервових клітин, відповідальних за контроль довільних рухів м’язів. Дефіцит білка SMN призводить до дегенерації та смерті цих моторних нейронів, що призводить до прогресуючої м’язової слабкості та атрофії, яка спостерігається при SMA. Мутація гена SMN1 призводить до різкого зменшення кількості функціонального білка SMN. У людей є другий ген, SMN2, який також продукує білок SMN, але в набагато менших кількостях через різницю в одному нуклеотиді, яка впливає на сплайсинг РНК. Тяжкість СМА обернено пропорційна кількості копій SMN2: більша кількість копій може частково компенсувати втрату функції SMN1, що веде до більш легких форм захворювання. Молекулярні механізми, задіяні в патології СМА, включають дефекти в процесингу snRNP (малих ядерних рибонуклеопротеїнів), які є критичними для сплайсингу пре-мРНК, і збої в різних клітинних процесах, включаючи транспорт мРНК, аксональний транспорт і регуляцію апоптозу. Відсутність білка SMN впливає на загальний стан моторних нейронів, що призводить до їх дегенерації та подальшої м’язової атрофії, характерної для СМА.
Генна терапія СМА
СМА є унікальним прикладом важкого спадкового захворювання, яке отримало ефективні ліки. Золгенсма (оназемноген абепарвовек) — це нова генна терапія, схвалена для лікування СМА. Механізм дії Золгенсма передбачає доставку функціональної копії гена SMN1 безпосередньо в клітини пацієнта для відновлення нормального рівня білка SMN. Доставка використовує вектор на базі ААВ. Вектор сконструйований для перенесення функціональної копії гена SMN1, однак вектор має обмеження реплікації із міркувань безпект. Після введення вектор потрапляє в нейрони, і ген SMN1 експресується, продукуючи білок SMN і зупиняючи прогрес захворювання. Особливості капсиду ААВ дозволяють йому долати гематоенцефалічний бар’єр, досягаючи моторних нейронів та інших клітин центральної нервової системи, що є критичним для його ефективності при лікуванні СМА. Золгенсма була схвалена FDA у травні 2019 року.
Таке лікування має шалену ціну, а отже потреба в альтернативних генно-терапевтичних ліках для лікування СМА є очевидною. Створити такі альтернативи можна за допомогою псевдотипування ААВ-векторів, з метою відбору ААВ-подібних векторів із новими властивостями.