Вторинні метаболіти бактерій – Протиракова терапія, противірусна терапія. Антибіотики, антиоксиданти, імуноактивні модулятори і стимулятори

Вторинні метаболіти – також відомі як спеціалізовані метаболіти – є молекулами, які не є життєво-важливі для виживання бактерій в лабораторних умовах, але найімовірніше надають суттєвих переваг для виживання в природних середовищах. Зокрема, ці метаболіти походять із бактерій типів Actinomycetota (актиноміцети), Bacillota (бацили) і Myxococcota (міксобактерії). Грунт є складним середовищем, де різні типи бактерій конкурують за джерела живлення, володіючи великими арсеналами вторинних метаболітів для різних типів взаємодій.

Хімічні і фізіологічні властивості вторинних метаболітів різноманітні, і вони відіграють важливі ролі в різних аспектах людського життя. Це антибіотики, пестициди, протипаразитні засоби, гербіциди, протизапальні, кардіоактивні сполуки, протиракові препарати, противірусні препарати, антиоксиданти, імуноактивні модулятори і стимулятори. Цікаво, що біологічні активності вторинних метаболітів перекриваються: більш ніж половина відомих вторинних метаболітів мають декілька біологічних активностей. Немає сумніву, що застосування бактерійних вторинних метаболітів революціонізувало такі галузі, як медицина, сільське господарство і біотехнологія.

Актиноміцети

Актиноміцети, зокрема ті, що належать до роду Streptomyces, неперевершені в здатності до продукції антибіотиків. До цієї групи належать продуценти більш ніж двох-третин природних антибіотиків, що є основою клінічного лікування бактерійних інфекцій. Актиноміцети населяють ґрунт і розкладають органічні речовини, що веде до постійної конкуренції із іншими бактеріями. Це стимулює еволюцію «хімічного арсеналу» нападу та захисту в формі вторинних метаболітів. Актиноміцети продукують не лише антибіотики, а й протигрибкові і протипаразитні сполуки, імуносупресори, протиракові сполуки, що робить актиноміцетів надважливими для розробки нових фармацевтичних препаратів.

Бацили

Бацили також продукують різноманітні біологічно-активні молекули, зокрема такий ліпопептид як сурфактин, що володіє антибіотичними властивостями, може застосовуватися в біоремедіації, або як промисловий сурфактант. Бацили продукують такі клінічно-важливі антибіотики як поліміксини. Більше того, бацили є джерелом промислово-важливих ферментів і біопестицидів.

Міксобактерії

Для міксобактерій характерна складна «соціальна» поведінка і здатність продукувати вторинні метаболіти з незвичними біологічними властивостями. Ці мікроорганізми є джерелом протибактерійних, протигрибних, і протиракових сполук. Зокрема, такі сполуки як епотилони, володіють дуже багатообіцяючими протираковими властивостями, що підтверджені клінічними випробуванням. Унікальний життєвий цикл міксобактерій, а також складна «поведінка» впливають на еволюцію унікальних біосинтетичних шляхів, сприяючи різноманіттю вторинних метаболітів міксобактерій.

Ключові компоненти пайплайну пошуку вторинних метаболітів

Виділення бактерій із природніх джерел.

Зразки води, ґрунту і інших субстратів збирають з метою виділення бактерій. Бактерії, які можна культивувати за лабораторних умов є найважливішим джерелом нових вторинних метаболітів. Кожна група бактерій має свої умови для виділення і культивування в лабораторії, що дозволяє виділяти бактерій, які належать до конкретних груп.

Виділення метагеномної ДНК із природніх джерел.

Нажаль, не всі бактерії можна культивувати за лабораторних умов. Проте, сучасні методи виділення ДНК дозволяють екстрагувати ДНК організмів, які населяються певний біотоп (без виділення самих організмів) – метагеном. Подальший аналіз послідовності метагеномної ДНК дозволяє ідентифікувати кластери генів біосинтезу вторинних метаболітів без виділення відповідних бактерій.

Культивування бактерій за лабораторних умов.

Виділені бактерії вирощують задля ідентифікації їх таксономічного положення, вивчення біохімічних і фізіологічних властивостей, встановлення оптимальних умов культивування для продукції вторинних метаболітів.

Секвенування геномів і метагеномів.

Методи секвенування геномів нового покоління дають змогу секвенувати і збирати повні геноми бактерійних ізолятів або отримувати нуклеотидні послідовності метагеномного походження. Секвенування геномів спрощує таксономічну ідентифікацію і дає змогу в подальшому шукати кластери генів біосинтезу вторинних метаболітів.

Аналіз геномних і метагеномних послідовностей in silico.

Існують різні спеціалізовані платформи для детального аналізу бактерійних геномів чи метагеномних даних з метою ідентифікації кластерів генів біосинтезу вторинних метаболітів. Передбачення біосинтетичних шляхів вторинних метаболітів in silico дає змогу передбачити хімічну структуру вторинних метаболітів і пріоретизувати цілі для вивчення.

Аналітична хімія.

Сучасні методи хімічного аналізу дають змогу кількісної і якісної оцінки бактерійних вторинних метаболітів. Це високоефективна рідинна хроматографія, рідинна хроматографія із мас-спектрометрією і інші методи. За допомогою цих методів можна ідентифікувати вторинні метаболіти, відрізними нові від відомих і очистити їх.

Тести на біологічну активність.

Біологічна активність ідентифікованих вторинних метаболітів може бути вивчена in vitro і in vivo на моделях, які відтворюють патогенних бактерій, грибів чи ракові клітини.

Кластери генів біосинтезу вторинних метаболітів

Вторинні метаболіти є складними органічними речовинами, які синтезуються за допомогою каскадів ферментативних реакцій всередині бактерійної клітини. Одним із найбільш важливих відкриттів минулого століття є розуміння того, що ферменти біосинтезу бактерійних вторинних метаболітів кодовані в так званих кластерах генів біосинтезу. Це асамблеї генів, які і) ко-локалізовані на хромосомі; іі) ко-експресовані; і ііі) ко-регульовані. Продвинуті методи комп’ютерного аналізу дозволяють сканувати послідовності бактерійних геномів для ідентифікації кластерів генів біосинтезу і передбачення здатності до продукції вторинних метаболітів.

Антибіотики отримані з бактерій

Антибіотики мають довшу історію ніж можна подумати. Синтетичні молекули із антибіотичними властивостями з’явилися в Європі вже на початку 20-го століття. Проте, людська уява є доволі обмеженою і справжній вибух інформації про антибіотики почався, коли були відкриті антибіотики із природніх джерел. Кожному відоме відкриття пеніциліну Александром Флемінгом, однак справжня «золота доба» антибіотиків розпочалася тоді, коли Селман Ваксман вказав на актиноміцетів – міцеліальних Грам-позитивних бактерій, які населяють ґрунт – як на практично-безмежне джерело антибіотиків.

Селман Ваксман запропонував термін «антибіотик» для характеристики хімічних речовин, які продукуються мікроорганізмами і здатні пригнічувати або припиняти ріст бактерій. Сьогодні, термін «антибіотики» часто вживається ширше, зокрема для синтетичних або напівсинтетичних речовин. Більше того, термін часто вживається для описання вторинних метаболітів активних проти грибів, найпростіших, чи навіть тварин. Проте, в строгому сенсі термін «антибіотики» вживається для протибактерійних сполук.

Основні мішені дії антибіотиків.

Враховуючи те, що антибіотики потрібні для лікування бактерійних інфекцій людей і інших тварин, антибіотики повинні діяти на частини клітини бактерій, які відсутні в клітинах еукаріот. В іншому разі, антибіотики можуть негативно діяти на клітини організму, який піддається лікуванню, чого потрібно уникати. Такими мішенями є:

1) Біосинтез клітинної стінки.

Клітинна стінка бактерій є жорсткою сіткоподібною структурою, що складається з молекул пептидоглікану. Клітинна стінка життєво-необхідна, вона підтримує форму і цілісність клітини, тургор, виконує захисну і бар’єрну функції. Клітини тварини не мають клітинної стінки, що робить її ідеальною мішенню для антибіотиків. Біосинтезу пептидоглікану і клітинної стінки є складним процесом, у якому задіяні різні ферменти і молекули-попередники. Різні групи антибіотиків можуть припиняти або пригнічувати біосинтез клітинної стінки взаємодіючи із цими ферментами і молекулами-попередниками. На сьогодні є дві основні групи антибіотиків, що застосовуються в клініці і здатні вражати біосинтез клітинної стінки. Це β-лактамні і глікопептидні антибіотики. Найбільш відомим представником першої групи є пеніцилін, проте сьогодні відомі сотні природніх і напівсинтетичних β-лактамів, багато із яких застосовуються в клінічній практиці. Найбільш відомими глікопептидами є тейкопланін і ванкоміцин, які застосовуються для лікування дорослих і дітей.

2) Біосинтез білків (трансляція).

Рибосоми бактерій мають іншу структуру, ніж рибосоми еукаріотів (зокрема людей й інших тварин). Відповідно, біосинтез білків в бактерій є другою чудовою мішенню для антибіотиків. Серед антибіотиків, які вражають біосинтез білків і застосовуються в клінічній практиці, є аміноглікозиди, тетрацикліни, амфеніколи, макроліди і лінкозаміди.

3) Біосинтез мРНК (транскрипція).

Бактерійна РНК-полімераза також відрізняється за структурою від РНК-полімерази еукаріотів, слугуючи третьою основною мішенню для антибіотиків. Рифаміцини є клінічно-важливою групою антибіотиків, які взаємодіють із РНК-полімеразою і блокують транскрипцію. Рифаміцини активні проти різноманітних бактерій, але найважливішою є їх роль в лікуванні туберкульозу.

• Аміноглікозиди найбільш ефективні проти аеробних Грам-негативних бактерій і неефективні проти анаеробних Грам-негативних бактерій. Часто, при застосуванні аміноглікозиди комбінують із β-лактамами.

• Тетрацикліни є антибіотиками широкого спектру дії, бо активні проти різних Грам-позитивних і Грам-негативних бактерій. Тетрацикліни є одними із найбільш дешевих антибіотиків, що дозволяє широке застосування.

• Амфеніколи є антибіотиками широкого спектру дії. Першопочатково, їх застосовували для лікування черевного тифу. Проте сьогодні амфеніколи переосмислюються як препарати для лікування інших бактерій, зокрема мультирезистентних.

• Макроліди здебільшого використовують для лікування інфекцій, які викликаються Грам-позитивними бактеріями. Макроліди також є дешевими і широко застосовуються.

• Лінкозаміди активні проти Грам-позитивних бактерій, а Грам-негативні є повністю стійкими до цих антибіотиків. Лінкозаміди часто використовують для лікування пацієнтів із алергією на β-лактами.

ESKAPE-патогени

ESKAPE-патогени є групою бактерій, відомих своєю здатністю «втікати» від дії антибіотиків, що робить їх загрозливими збудниками внутрішньолікарняних інфекцій. Зокрема, ця група включає сім патогенів: Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa і види роду Enterobacter. Ці патогени є особливо небезпечними, бо розвинули потужні механізми стійкості до більшості наявних антимікробних препаратів, тому позбутися від них дуже важко. Відповідно, ESKAPE патогени знаходяться у фокусі досліджень спрямованих на розробку нових ефективних стратегій антимікробної терапії для боротьби із цими мультирезистентними бактеріями і зменшення їх негативного впливу на систему охорони здоров’я.

Протигрибкові вторинні метаболіти бактерій

Різні види грибів здатні викликати гострі або хронічні інфекції людини. Грибкові інфекції часто важко діагностувати на ранніх етапах через брак чітких симптомів.
У той же час, лікування таких інфекцій на пізніх стадіях вимагає використання різних класів протигрибних препаратів. Одним із основних класів протигрибних препаратів є полієни, вторинні метаболіти актиноміцетів. Першим відкритим полієном був амфотерицин B, виділений із Streptomyces nodosus в 1955 році. Амфотерицин почав застосуватися в клінічній практиці в 1958, і активно використовується дотепер. Як і інші полієни, амфотерицин зв’язує молекули ергостеролу грибної ліпідної мембрани, що призводить до формування пор.
Відповідно, пори сприяють витоку іонів, що веде до смерті клітини. Стійкість до полієнів виникає порівняно рідко; проте, поширення стійких до полієнів штамів Aspergillus і Candida зростає останніми роками. Мабуть, найбільш загрозливим мультирезистентним грибним патогеном, який активно поширюється останніми роками є Candida auris. На щастя, актиноміцети (особливо представники роду Streptomyces) є багатим джерелом нових полієнів. Пошук нових полієнових протигрибних сполук залишається надважливим для боротьби із стійкими грибними інфекціями.

Найбільш серйозні патогени людини грибного походження

Aspergillus fumigatus

Aspergillus fumigatus є плісеневим грибом, який існує в ґрунті або в гниючих органічних рештках. Він є збудником аспергільозів, цілого спектру захворювань, що вражають дихальну систему. Зокрема, A. fumigatus викликає інвазивний пульмонарний аспергільоз у пацієнтів із послабленим імунітетом, наприклад у таких, які мали трансплантацію кровотворних стовбурових клітин чи внутрішніх органів, або у таких, які отримують імуносупресивну терапію. Вдихання летких конідій (спор) призводить до колонізації легень, що найчастіше проявляється у вигляді постійного кашлю, лихоманки, болю в грудях і періодичному кровохарканню. За відсутності лікування, патологія може поширюватися до ангіоінвазії, коли міцелій колонізує кровоносні судини, призводячи до тромбозу і легеневих інфарктів. Діагностичні методи включають рентген або комп’ютерну томографію легень, на яких помітне характерне «гало»; вивчення мокротиння за допомогою мікроскопа; посів зразків мокротиння. Лікування включає застосування таких протимікотиків, як вориконазол (синтетичний препарат) і амфотерицин. Враховуючи високу смертність серед хворих на аспергільози, рання діагностика хвороби є запорукою ефективного лікування.

Mucor circinelloides

Mucor circinelloides належить до плісеневих грибів порядку Mucorales. Це збудник мікормікозів, серйозних захворювань, які найчастіше вражають людей із ослабленим імунітетом, зокрема хворих на неконтрольований діабет, рак, або таких, які отримують імуносупресивну терапію. Цей опортуністичний патоген існує в ґрунті, органічних рештках, а також в госпітальному середовищі. Спори M. circinelloides потрапляють в організм через вдихання, кишково-шлунковий тракт, а також через пошкодження шкіри. Мукормікоз характеризується динамічним перебігом, вражаючи різні частину організму, хоча носомозкова, легенева, шкірна і розсіяна форми мукормікозу є найбільш поширеними. Інфекція призводить до некрозу заражених тканин внаслідок тромбозів і закупорення просвіту судин гіфами. Основним методом діагностики є мікроскопія зразків біопсії тканин, що дозволяє виявляти гіфи із характерною морфологією, а також рентген, КТ, і посів. Лікування потребує хірургічного втручання і введення великих доз амфотерицину. Для захворювання характерна швидка прогресія і високі рівні смертності.

Candida albicans

Candida albicans є дріжджовим коменсалом і нормальним компонентом мікрофлори людини, однак спроможна викликати опортуністичні інфекції, відомі під назвою кандидозів. Такі інфекцію можуть варіювати від поверхневих запалень слизових, наприклад молочниці, і до серйозних системних кандидозів. Інфекція найчастіше виникає внаслідок порушення нормального балансу мікрофлори і зниження імунітету. Важкі інвазивні кандидози розвиваються в критично хворих пацієнтів, або у людей із складними імунодифіціитами, призводять до інфекції кровоносних судин і зачіпають різні органи. Діагностика кандидозів відбувається за допомогою мікроскопії і посівів. Лікування залежить від місця інфекції і важкості перебігу. Зокрема, для важких випадків застосовуються комбінації флуконазолу (синтетичний препарат) і ехінокандину (природній продукт Aspergillus spp.).

Pneumocystis jirovecii

Pneumocystis jirovecii є аскоміцетним грибом, який спричиняє так звану пневмоцистну пневмонію (РСР) у людей із ослабленою імунною системою, зокрема із синдромом набутого імунодефіциту людини, людей після трансплантації чи хіміотерапії. Цей патоген заселяє альвеоли легенів, призводячи до запалення і порушення газообміну. PCP характеризується розвитком легеневої недостатності, сухим непродуктивним кашлем і лихоманкою. Основними методами діагностики є мікроскопія специфічно зафарбованих зразків мокротиння і молекулярний аналіз. Лікування включає комбінацію триметоприму і сульфаметоксазолу; застосовується також профілактика популяцій, які живуть в регіонах із поширенням цього патогена.

Coccidioides immitis

Coccidioides immitis є грунтовим грибом ендемічним для посушливих регіонів Західної півкулі, наприклад на південному заході США; цей патоген викликає кокцидіомікоз, також відомий як лихоманка Валлі. Спори C. immitis є леткими, і потрапляють в повітря при пошкодженні земляного покриву. Вдихання спор веде до легеневої інфекції у людини і тварин. В багатьох випадках інфекція має безсимптомний перебіг, або має слабкі симптоми, подібні до симптомів застуди, такі як: втома, кашель, лихоманка, що згодом зникають без медичного втручання. Проте, у людей із ослабленим імунітетом цей патоген здатний викликати серйозні запалення легенів, які поширюються за межі легенів, ведучи до менінгіту або виразок шкіри. Діагностичні методи включають мікроскопію зразків тканин і посів. Для лікування за потреби використовуються синтетичні препарати, такі як флуконазол чи ітраконазол.

Cryptococcus neoformans

Cryptococcus neoformans є патогеном дріжджової природи, для якого характерне утворення капсули. Захворювання, спричинені цим патогеном нахивають криптококозами. Найбільш уразливими є люди із послабленою імунною системою, наприклад із синдромом набутого імунодефіциту людину чи ті, що отримують постійну кортикостероїдну терапію. C. neoformans найчастіше знаходиться в ґрунті, забрудненому випорожненнями птахів. При висиханні, клітини цього патогена потрапляють в повітря, а при вдиханні ведуть до легеневого криптококозу, що має слабкі симптоми. Більше складною формою криптококозу є криптококовий менінгіт, смертельно-небезпечне захворювання центральної нервової системи. Така форма захворювання розвивається, коли клітини дріжджів долають гематоенцефалічний бар’єр, а властивими симптомами є головні болі, лихоманка, болі в шиї і порушені стани свідомості. Діагностичними методами є мікроскопія забарвленої у спеціальний спосіб спинномозкової рідини, посів, а також молекулярні методи діагностики. Лікування включає застосування амфотерицину, флюкоцитозину, із подальшим застосуванням флюконазолу. Для захворювання характерна висока смертність у людей із ослабленим імунітетом.

Trichophyton rubrum

Trichophyton rubrum є це дерматофітний грибом, який спричиняє хронічні та рецидивуючі інфекції шкіри, нігтів і волосся, відомі як дерматофітії. Цей збудник заселяє ороговілі тканини, що призводить до таких захворювань, як tinea pedis (стопа атлета), tinea corporis (стригучий лишай) і оніхомікоз (грибкова інфекція нігтів). Інфекція проявляються у вигляді ділянок лущення шкіри, які чешуться, із характерним кільцеподібним виглядом, що часто супроводжуються почервонінням і утворенням пухирців. Інфекції нігтів зазвичай призводять до потовщення, зміни кольору і розшарування нігтьової пластинки. Передача T. rubrum відбувається через прямий контакт з інфікованими особами або опосередковано через контакт із забрудненими поверхнями, такими як підлога в роздягальнях або душових кабінах. Діагностика включає пряму мікроскопію зішкребів шкіри, оброблених лугом, що виявляє наявність септ гіфів, а також посів. Для лікування застосовують місцеві протигрибкові засоби, такі як тербінафін або клотримазол, тоді як пероральні протигрибкові засоби можуть знадобитися для більш складних або резистентних випадків.

Histoplasma capsulatum

Histoplasma capsulatum є дріжджоподібним грибом, ендемічним для регіонів із великими популяціями птахів і кажанів, такими як Огайо або долина річки Міссісіпі. H. capsulatum викликає гістоплазмоз. Інфекція найчастіше розвивається при вдиханні спор, які перебувають в ґрунті вкритому випорожненнями птахів чи кажанів. Зазвичай для гістоплазмозу характерні легкі респіраторні симптоми, подібні до симптомів застуди. Однак, у людей із ослабленим імунітетом, або у людей, які отримали велику інфікуючу дозу патогена, гістоплазмоз може набувати важкої розсіяної форми, вражаючи різні системи органів. Хронічний легеневий гістоплазмоз часто приймають за туберкульоз, і починають застосування неефективних в цьому випадку методі протитуберкульозної терапії. Діагностика включає посів, мікроскопію зразків, а також молекулярні методи. Для лікування важких випадків застосовують амфотерицин та ітроконазол.

Протиракові сполуки, що продукуються бактеріями

Бактерії здатні до біосинтезу різноманітних вторинних метаболітів із цитотоксичними властивостями. Термін «цитотоксичність» означає, що певна сполука здатна вбивати еукаріотичні клітини in vitro та in vivo, спричиняючи або некроз, або апоптоз. Проте важливо, щоб такі сполуки мали вищу афінність до ракових клітин, і мали антипроліферативні властивості (тобто здатність пригнічувати ріст злоякісних клітин в оточуючі тканини) і антинеопластичні властивості (тобто здатність пригнічувати або попереджати формування пухлин) in vivo.

Низка груп бактерійних вторинних метаболітів демонструють такі властивості й вивчаються як потенційні препарати для лікування різних типів раку. Однак, насьогодні лише декілька таких груп бактерійних вторинних метаболітів активно використовуються в клініці. Це антрацикліни, актиноміцин і блеоміцин. Усі ці сполуки здатні взаємодіяти із ДНК, вражаючи клітини, які активно діляться, а отже і злоякісні клітини.

1) Антрацикліни

Антрацикліни є класом сильних протиракових сполук, які широко застосовуються в хіміотерапіях різних видів раку, включно із лейкеміями, лімфомами, раком грудей і саркомами. Антрацикліни є продуктами різних видів стрептоміцетів. Найбільш важливими антрациклінами є доксорубіцин, даунорубіцин, ідарубіцин і епірубіцин. Антрацикліни здатні інтеркалювати в ДНК, порушуючи функції топоізомерази ІІ, ферменту, задіяного в реплікації ДНК і транскрипції. Це пригнічує синтез ДНК і веде до загибелі клітини внаслідок індукції апопотозу.

Антрацикліни також відомі тим, що сприяють утворенню вільних радикалів, які ще більше посилюють їх цитотоксичний вплив, завдяки пошкодженню клітинних мембран, ДНК і білків. Клінічне застосування антрациклінів часто обмежене серйозним побічним ефектом: кардіотоксичністю, яка може призвести до ураження серця. Незважаючи на це, антрацикліни залишаються наріжним каменем терапії раку завдяки своїй ефективності, і поточні дослідження спрямовані на розробку похідних із зниженими кардіотоксичними ефектами та покращеною специфічністю до ракових клітин.

2) Актиноміцин D, також відомий як дактиноміцин

Актиноміцин D, також відомий як дактиноміцин, є хіміотерапевтичним препаратом, який використовується для лікування різних видів раку, включаючи пухлину Вільмса, рабдоміосаркому, саркому Юінга та певні типи раку яєчників і яєчок. Актиноміцин D виділено із Streptomyces parvulus. Історично, це актиноміцин D був одним із перших вторинних метаболітів, які показали протиракову дію.

Протиракові властивості актиноміцину D є наслідком взаємодії з ДНК, де актиноміцин D переважно зв’язується із залишками гуаніну та пригнічує процес транскрипції, блокуючи фазу елонгації РНК-полімеразою. Таке гальмування перешкоджає синтезу мРНК і, як наслідок, синтезу білка, що призводить до загибелі клітини.
Незважаючи на його ефективність, використання актиноміцину D обмежене його токсичністю, яка може включати серйозні пошкодження шлунково-кишкового тракту, кісткового мозку та вплив на печінку та нирки. Зараз використання актиноміцину D відбувається для конкретних типів раку, де було показано, що він покращує результати виживання хворих. Актиноміцин D часто використовується як частина комбінованої хіміотерапії.

3) Блеоміцини

Блеоміцини є ефективними протипухлинними засобами. Ці препарати в основному використовуються для лікування лімфоми Ходжкіна, неходжкінської лімфоми, раку яєчок і деяких видів пухлин голови та шиї. Основним продуцентом блеоміцинів є Streptomyces verticillus. Блеоміцини зв’язуються з ДНК, викликаючи розриви ланцюгів ДНК завдяки окисному пошкодженню. Це призводить до зупинки клітинного циклу та апоптозу ракових клітин.

Блеоміцини вводяться внутрішньом’язево, внутрішньовенно або підшкірно, що дозволяє гнучко дозувати їх в клінічних умовах. Однією з помітних переваг блеоміцинів є їх мінімальний мієлосупресивний ефект, що робить їх кращим варіантом у комбінованих схемах хіміотерапії, де збереження кісткового мозку є вирішальним.
Однак використання блеоміцинів значно обмежене його здатністю спричиняти легеневу токсичність, яка може проявлятися у вигляді легеневого фіброзу, особливо кумулятивно. Цей побічний ефект вимагає ретельного моніторингу функції легень під час лікування із застосуванням блеоміцинів.

Вторинні метаболіти бактерій проти інфекцій і раку